隨著藥物研發(fā)的難度和復(fù)雜性日益增加，傳統(tǒng)的研發(fā)模式已經(jīng)難以滿足人們的需求。利用人工智能（AI）技術(shù)加速藥物研發(fā)進(jìn)程，提高研發(fā)效率，成為行業(yè)發(fā)展的重要趨勢(shì)。尤其是在藥物研發(fā)階段，AI可對(duì)大量現(xiàn)有的藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)，更快地設(shè)計(jì)新藥物，預(yù)測(cè)藥物的吸收、代謝和毒性等復(fù)雜過程，從而縮短藥物研發(fā)時(shí)間。筆者從專利視角對(duì)相關(guān)技術(shù)進(jìn)行分析，以期為行業(yè)提供參考。

　　AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)

　　人工智能輔助藥物發(fā)現(xiàn)（AIDD）是指將機(jī)器學(xué)習(xí)、自然語言處理及大數(shù)據(jù)等人工智能技術(shù)應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物研究和化合物篩選，以及研判藥物效果及潛在副作用。這種方式顯著優(yōu)化新藥研發(fā)的效率及質(zhì)量，降低臨床失敗概率及研發(fā)成本。

　　以該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)年和優(yōu)先權(quán)年為分析口徑來看，可分為兩個(gè)階段：2014年至2017年為平穩(wěn)發(fā)展期，該階段年專利申請(qǐng)量在3000件左右。其中，在2015年，生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)及先進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)形成。英矽智能科技（上海）有限公司（下稱英矽智能）表示，AI技術(shù)可降低藥物開發(fā)成本，縮短藥物發(fā)現(xiàn)時(shí)間，提高化合物質(zhì)量。2018年至今為緩慢發(fā)展期，經(jīng)過多年的發(fā)展，AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)持續(xù)進(jìn)步，該階段的專利申請(qǐng)量明顯增多，年均申請(qǐng)量已經(jīng)達(dá)到5000件。得益于深度學(xué)習(xí)技術(shù)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的突破，AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)方法、小分子化合物等專利申請(qǐng)的數(shù)量驟增。

　　2018年3月，國(guó)際商業(yè)機(jī)器公司（IBM）旗下子公司 Watson發(fā)布認(rèn)知計(jì)算平臺(tái)，將患者與潛在臨床試驗(yàn)相匹配，使臨床試驗(yàn)入組增加80%。2018年12月，DeepMind公司的 Al-phaFold的3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)能力超過所有其他預(yù)測(cè)算法。2019年9月，英矽智能發(fā)布首個(gè)使用 AI系統(tǒng)生成張量強(qiáng)化學(xué)習(xí)（GENTRL）的活性體內(nèi)候選藥物，其在46天內(nèi)設(shè)計(jì)出針對(duì)纖維化的先導(dǎo)化合物。2021年12月，英矽智能實(shí)現(xiàn) AI發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的行業(yè)首個(gè)臨床階段 AI生成新型分子。

　　從 AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)來源國(guó)看，美國(guó)是最主要的技術(shù)來源國(guó)之一，相關(guān)專利申請(qǐng)量約為2.47萬件，占比為62%。中國(guó)在 AI輔助制藥領(lǐng)域雖然起步較晚，但近年來發(fā)展迅速，涌現(xiàn)出一批 AI制藥初創(chuàng)企業(yè)，如英矽智能、晶泰科技、星藥科技等，這些企業(yè)在 AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)方面展現(xiàn)出強(qiáng)大的研發(fā)能力和創(chuàng)新潛力。

　　從專利申請(qǐng)人情況來看，國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)排名前二十的機(jī)構(gòu)中，國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)以高校為主，包括浙江工業(yè)大學(xué)、上海交通大學(xué)、浙江大學(xué)、中南大學(xué)、中山大學(xué)、南京郵電大學(xué)、吉林大學(xué)、中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)、北京大學(xué)、中國(guó)海洋大學(xué)。

　　由此可見，美國(guó)在 AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的技術(shù)布局有一定優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證，以及藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化領(lǐng)域；而在化合物篩選、臨床前研究中，中國(guó)的專利申請(qǐng)人則具有一定的優(yōu)勢(shì)。

　　研發(fā)重點(diǎn)各有側(cè)重

　　目前，全球排名靠前的大型藥企都已在 AI輔助制藥領(lǐng)域有所布局。就藥企在 AIDD領(lǐng)域的專利布局來看，機(jī)器虛席、監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、分類等方面有少量專利布局，而在數(shù)據(jù)、藥物成果兩端方面有大量專利布局。

　　互聯(lián)網(wǎng)頭部企業(yè)在 AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域具有必備的數(shù)據(jù)庫、云計(jì)算等技術(shù)優(yōu)勢(shì)。Deepmind公司的專利呈現(xiàn)布局持續(xù)、數(shù)量多、地域廣、技術(shù)新的特點(diǎn)。伴隨 AlphaFold的三個(gè)版本的升級(jí)，Deepmind公司在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的專利技術(shù)有以下特點(diǎn)：最初在2019年以前，主要申請(qǐng)自動(dòng)學(xué)習(xí)、關(guān)系網(wǎng)絡(luò)、卷積網(wǎng)絡(luò)等方面的專利。2019年開始，注重對(duì)與多序列、序列比對(duì)、蛋白質(zhì)二維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)進(jìn)行專利布局。2020年開始，注重以預(yù)測(cè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、多序列、結(jié)構(gòu)參數(shù)、距離圖譜等作為關(guān)鍵詞的專利申請(qǐng)以及逐步結(jié)合智能體、多次迭代、多鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等申請(qǐng)相關(guān)專利。

　　企業(yè)在 AI技術(shù)應(yīng)用方向上的側(cè)重點(diǎn)各有不同。以某公司申請(qǐng)主題為例，其申請(qǐng)的54個(gè)專利家族中，化合物方面的專利申請(qǐng)量為25件，抑制劑方面的專利申請(qǐng)量為13件，申請(qǐng)的 AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)方面的專利申請(qǐng)量為15件。

　　高校方面，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所的大衛(wèi)·貝克（David Baker）因其在計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的杰出成就獲得諾貝爾獎(jiǎng)。通過對(duì)其專利的分析可以看出，大衛(wèi)·貝克擁有的專利以蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)后形成的成果為主，例如熒光素酶的發(fā)光酶、蛋白質(zhì)納米顆粒疫苗等。

　　RoseTTA系列工具是大衛(wèi)·貝克在商業(yè)化布局方面的基礎(chǔ)，其通過軟件授權(quán)與許可、合作伙伴關(guān)系與技術(shù)集成，極大地?cái)U(kuò)大了影響力。此外，大衛(wèi)·貝克還有部分專利通過華盛頓大學(xué)進(jìn)行孵化。

　　推動(dòng)新藥加快走向市場(chǎng)

　　筆者在此重點(diǎn)梳理了機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、生成式 AI在靶點(diǎn)識(shí)別與驗(yàn)證、化合物篩選和分子生成，以及分子優(yōu)化和臨床前幾個(gè)場(chǎng)景下的應(yīng)用功效。

　　以靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證場(chǎng)景為例，靶點(diǎn)識(shí)別是識(shí)別可被藥物調(diào)節(jié)以獲得治療效果的正確生物分子或細(xì)胞途徑的過程。AI在藥物靶標(biāo)的識(shí)別中，主要方法有基于相似性的方法（包括決策樹）、基于特征的方法（包括支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、核方法、矩陣分解法等），以及基于深度學(xué)習(xí)的方法。

　　隨著人工智能技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的不斷深入，我們見證了 AI如何重塑傳統(tǒng)藥物研發(fā)的模式，提高效率，降低成本，并最終推動(dòng)新藥更快地走向市場(chǎng)。從 AIDD技術(shù)的定義和現(xiàn)狀，到關(guān)鍵產(chǎn)業(yè)參與者的專利布局，再到子領(lǐng)域?qū)＠季峙c技術(shù)演進(jìn)，可以看到 AI在藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮著越來越重要的作用。

　　對(duì)于國(guó)內(nèi)在 AIDD領(lǐng)域耕耘的創(chuàng)新主體而言，尤其是藥企應(yīng)著重與生態(tài)系統(tǒng)合作伙伴共同創(chuàng)造解決方案，以擴(kuò)展能力，加強(qiáng)創(chuàng)新，同時(shí)加大與高校科研機(jī)構(gòu)等合作力度。對(duì)于互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)而言，應(yīng)考慮整體技術(shù)棧的構(gòu)建，確保 AI技術(shù)能夠與其他技術(shù)如云計(jì)算、大數(shù)據(jù)等無縫集成，同時(shí)注重全球視野下的專利布局。生物科技公司重點(diǎn)開發(fā)有針對(duì)性的 AI路線圖，識(shí)別符合特定研發(fā)項(xiàng)目的高價(jià)值用例，同時(shí)選擇合適的賽道進(jìn)行應(yīng)用。而高校和科研機(jī)構(gòu)則可跟蹤前沿模型的發(fā)展，適時(shí)開發(fā)開源軟件+專利布局，同時(shí)注重專利成果轉(zhuǎn)化與商業(yè)化。

　　AI技術(shù)的發(fā)展，尤其是深度學(xué)習(xí)和生成式 AI在藥物研發(fā)中的應(yīng)用，不僅加速了新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，還為傳統(tǒng)藥物研發(fā)帶來了革命性的變化，需要?jiǎng)?chuàng)新主體進(jìn)一步跟蹤相關(guān)進(jìn)展，適時(shí)開展專利布局。

　?。▏?guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利分析普及推廣項(xiàng)目 AI藥物發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)課題組）